6月7日晚，同济大学生命科学与技术学院高绍荣/王译萱教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上在线发表了题为《人类向幼稚过渡的细胞命运路线图揭示了植入前的细胞谱系特征》（ Cell fate roadmap of human primed-to-naive transition reveals preimplantation cell lineage signatures）的论文，首次描绘了人primed-to-naïve转变中的细胞命运图谱，并通过对过程中的关键生物学事件和细胞亚群的深度分析，发现primed-to-naïve 转变过程中会出现滋养外胚层样 (TE-like) 和原始内胚层样 (PrE-like) 异质性细胞群体。

与传统的primed（人类多能干细胞可分为 naive和 primed两种状态）多能干细胞相比，人naïve多能干细胞捕获了体内胚胎植入前的发育特征，具有更高的可塑性和更好的分化潜能，为早期胚胎发育研究及临床应用提供了独特的模型和资源。然而，目前对于naïve态建立过程中发生的关键分子生物学事件了解有限，对于细胞从primed态多能性诱导成naïve态多能性过程中 (primed-to-naïve) 的细胞亚群变化及关键分子事件仍不清楚。

在前期研究中，研究人员鉴定了naïve态细胞特异的表面标志物ALPG蛋白，建立了ALPG-promoter-RFP报告系统，与公认的OCT4-ΔPE-GFP系统（一种基因转录系统）相整合建立了精准指征naïve态多能性的双荧光报告系统。本研究中，研究人员首先将该报告系统整合至primed态多能干细胞中诱导完成naïve态转化，并通过对过程中不同时间点的细胞进行流式分析，描绘了naïve多能性建立过程中标志分子表达动态图谱。

随后，团队收集不同时间点上具有不同荧光信号的细胞亚群，进行了大量的分析，发现在primed-to-naïve过程中，细胞亚群分别展示出了特异性的TE特征和PrE特征，伴随着TE基因 (GATA2、GATA3等) 和PrE基因 (GATA4、GATA6等) 的特异高表达和motif （动机）富集。后续实验结果也发现这些细胞亚群能够分别被诱导成为有功能的滋养层干细胞和胚外内胚层细胞，同时阴性细胞也能够在naïve培养条件下最终建立naïve态多能性转变为naïve态多能干细胞，充分展示了中间细胞亚群的可塑性。

进一步，研究人员采用单细胞测序分析，同样证实在primed-to-naïve过程中出现了特异高表达TE信号和PrE信号的细胞亚群，并结合单细胞RNA速率分析和轨迹推断分析，在单细胞水平上深层次揭示了细胞亚群的动态变化和细胞命运转变图谱。

高绍荣教授介绍，此项工作首次揭示了人细胞在primed-to-naïve诱导过程中的命运转变图谱，为naïve态多能性以及早期胚胎发育的研究提供了重要基础。同时，本研究发现primed-to-naïve 转变过程中特定时间点同时出现滋养外胚层样和原始内胚层样的异质性细胞群体，为人类胚胎体外构建提供重要的研究模型。

同济大学生命科学与技术学院毕焱博士和博士生涂志奋为本文的共同第一作者，高绍荣教授和王译萱教授是本文的共同通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委等项目的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30924-1