早在2005年，Science公布的125个世界级科学难题中，“是什么调控着器官再生？（What Controls Organ Regeneration?）”赫然在列；16年后，Science更新前沿科学问题清单时，再次聚焦这一领域——“人类组织或器官能否实现完全再生？（Can a human tissue or organ be fully regenerated?）”。学界早已形成共识：哺乳动物在很大程度上丧失了组织和器官的再生能力，这也导致骨关节炎、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病等与再生障碍相关的疾病，缺乏有效的治疗手段。因此，解析组织再生的复杂调控机制并将其转化为临床应用，兼具重大基础研究价值与转化医学意义。

1月13日，同济大学医学院、同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）罗剑教授团队，在《风湿病年鉴》（Ann Rheum Dis）在线发表了题为“A brain-driven neural circuit contributes to tissue regeneration in joint cartilage”的研究成果。该研究以关节软骨为例，首次证实，大脑在调控组织器官再生中具有至关重要的作用。通过精准干预大脑及其下游神经环路，可让原本几乎无再生能力的软骨组织重获再生能力，且新生软骨的形态结构、分子标志物表达及力学性能均与天然透明软骨高度一致。 

破局关键：绘制大脑调控关节软骨再生的“神经调控图谱”

临床观察已证实，焦虑、抑郁等精神类疾病是加速骨关节炎发生与发展的重要风险因素，提示了大脑可能调控关节软骨再生。但两个核心科学问题长期悬而未决：大脑是否能直接调控关节软骨再生？其背后的神经调控机制是什么？

为解决这一核心问题，罗剑团队从临床试验出发，系统性探索人类大脑中响应关节软骨损伤的关键脑区。首先从临床招募软骨损伤患者，结合英国生物样本库（UKB）数据开展脑部磁共振成像（MRI）数据分析，成功锁定关键脑区——下丘脑室旁核（PVN），该脑区神经活动强度与患者软骨损伤程度呈正相关。进一步的动物功能实验证实激活PVNCRH神经元会促进关节软骨的丢失；而抑制PVNCRH神经元活性，或阻断其下游交感神经环路，均能显著促进软骨再生及促进骨关节炎的修复，具体表现为降低骨关节炎病理评分，提高软骨再生能力及合成代谢水平，抑制纤维化软骨的产生和分解代谢，且修复再生软骨的弹性模量与天然软骨近乎一致，表明修复再生的软骨为成熟透明样软骨（如下图所示）。 

图：抑制PVNCRH神经元显著促进软骨再生

为了阐明来自大脑的神经信号如何调控软骨再生，该团队通过单细胞测序等技术筛选发现，关节滑膜交感神经分泌的去甲肾上腺素（NE）主要通过β2-肾上腺素能受体（ADRB2）发挥调控作用。进一步研究发现，ADRB2与PRG4+软骨祖细胞存在高共表达率，在PRG4+软骨祖细胞中条件性敲除Adrb2，或向关节腔注射ADRB2抑制剂（ICI-118551），均能显著促进软骨再生。更重要的是，人类软骨外植体体外培养实验证实了该靶点的临床潜力：添加ICI-118551有效减少人类软骨外植体软骨糖胺聚糖丢失，上调PRG4和COL2A1的表达，证实其具有软骨保护作用。

临床转化：开创神经调控再生治疗新范式

该研究的意义不仅在于揭示了大脑调控软骨再生的全新机制，更以关节软骨为研究范式，证实大脑对外周组织再生能力的决定性调控作用，为再生医学领域开辟了“神经调控”的全新研究视角。

基于这一发现，研究的临床转化路径清晰呈现：一方面，靶向抑制ADRB2的关节腔内的局部给药疗法为促进临床的软骨再生提供了直接候选策略；另一方面，罗剑团队在同济大学医学院附属养志康复医院已启动相关临床转化工作，依托医院在神经调控康复领域的特色优势，积极推进将无创神经调控技术（如经颅磁刺激、聚焦超声）在软骨再生中的探索性临床研究，旨在从“中枢司令部”层面解除大脑对软骨再生的抑制效应，构建“脑-体”协同的精准治疗新模式。

同济大学医学院罗剑教授、王岳副教授和上海交通大学附属第六人民医院彭晓春主任为论文共同通讯作者。同济大学霍孔林博士后、马学斌博士、薛艳博士为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003496725045972