导致结核病的结核分枝杆菌是如何致病的？同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授研究团队，联合上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士研究团队又有新发现。结核菌中有一种分泌出的蛋白非常“聪明”，它能利用人体的蛋白分子攻击其自身的免疫功能，从而产生毒力，导致结核病的发生。北京时间1月16日凌晨2时（伦敦时间1月15日18时），国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了这一重要医学研究成果。

这篇论文的题目是“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”（《结核菌蛋白利用宿主泛素化系统抑制免疫》）。研究发现，当人体感染结核菌时，结核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人体的蛋白质修饰系统经过二次加工后，就可以有效抵抗来自人体免疫系统的攻击，从而导致结核菌从人体免疫系统中成功逃逸而致病。打个比方，该蛋白“狡猾”地利用人体自身的“矛”（蛋白分子）来攻击人体自身的“盾”（免疫系统），从而躲过了人体免疫系统的攻击，最终成功感染导致结核病。

中国科学院院士赵国屏教授和中华医学会结核病学分会前主任委员、同济大学附属上海市肺科医院结核病首席临床顾问专家肖和平教授表示，这项研究工作完整阐述了结核菌利用人体泛素化系统抵御人体免疫攻击的逃逸机制，这一对人体蛋白质修饰系统帮助结核菌感染致病新机制的发现，拓宽了我们对蛋白质修饰系统在感染性疾病调控中作用的视野。同时，研究者通过蛋白结构分析和功能探索，精准指出Rv0222毒力蛋白是在其76位点的赖氨酸上发生K-11泛素化修饰后发挥毒力，可以在后续研究中为新型抗结核药物的开发提供更精准的靶点。

戈宝学教授介绍，由结核菌感染引起的结核病，至今仍然是世界范围内感染死亡的主要死因之一。据世界卫生组织统计，2018年全球范围内有千万余新病例。因抗结核菌药物的广泛使用，导致耐药性结核病疫情逐年加重，结核病治疗难度不断加大，这已成为世界性难题。目前，人类对结核菌感染发病和耐药机制并不完全清楚，对结核病还缺乏快速准确的诊断方法，缺乏新型抗结核药物，结核病防治仍面临着巨大挑战。研究团队在科技部973项目和国家重点研发计划及国家传染病重大专项、国家自然科学基金委重大计划区域免疫集成项目和重点项目支持下，围绕“结核菌与宿主的相互作用是感染性疾病发生的基础”这一关键问题，研究结核菌感染与致病过程中关键病原和宿主分子机器的结构、功能和调控机制，并从靶向结核菌与宿主相互作用层面出发，进行新型抗结核药物的研发。一系列重要研究成果已以通讯作者分别在Nature、Nature Microbiology、 Nature Communications等国际期刊发表，共发表18篇论文，申请发明专利13项，其中授权专利5项，培养了国家基金委优秀青年基金获得者、德国马普博士后奖学金获得者、上海市晨光计划入选者等青年人才。

同济大学附属上海市肺科医院王琳博士、同济大学医学院硕士吴厥慧、上海科技大学免疫化学研究所副研究员李俊为该论文的共同第一作者，饶子和院士和戈宝学教授为论文的共同通讯作者。

戈宝学教授长期围绕结核病预防和诊治，开展基础研究和临床转化医学研究。目前，他担任上海市结核病（肺）重点实验室主任，该实验室是由上海市科学技术委员会于2004年批准成立的市级重点实验室，依托同济大学附属上海市肺科医院，围绕结核病预防和诊治开展基础和临床转化医学研究。同时，上海市肺科医院刚刚获批第一批上海市感染性疾病（结核）临床医学中心，将进一步推动结核病研究的不断深入和转化应用。

“我们希望带领团队，聚焦在结核病转化医学研究领域取得一系列原创突破，并积极推动这些基础研究成果转化应用到临床诊疗及抗结核药物和疫苗研发中。”戈宝学教授说。

该研究工作分别获得国家重点研发计划蛋白质专项、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委区域免疫重大计划集成项目、国家自然科学基金委重点项目和青年基金，以及中央高校基本科研业务费专项资金和上海市重中之重临床医学重点学科等项目资助。（文/新闻中心、附属肺科医院    图/周游、附属肺科医院   视频/武毅翔） 

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7