恶性肿瘤是一种多基因疾病，常涉及多个癌基因的激活和抑癌基因的失活。传统的单靶点治疗主要针对一个信号通路，但肿瘤细胞常通过激活替代通路获得耐药性。因此，靶向多种肿瘤缺陷逐渐成为一种有效的治疗策略。NF-κB p65（Nuclear factor-κB p65）的过度激活和cGAS（Cyclic GMP-AMP Synthase）的异常沉默在肿瘤细胞信号传导中起重要作用，对肿瘤的发生、发展及免疫应答有着至关重要的影响。在肿瘤中，cGAS失活和NF-κB p65过度激活常常同时出现。因此，同时靶向异常失活的cGAS和过度激活的NF-κB p65是一种有潜力的抗肿瘤治疗策略。

5月23日，同济大学生命科学与技术学院张赫团队在Nature集团旗下刊物《细胞死亡与发现》（Cell death discovery）发表了题为“Induced dual-target rebalance simultaneously enhances efficient therapeutical efficacy in tumors”的最新研究成果，首次建立了一种基于溶瘤腺病毒和反义寡核苷酸的“诱导双靶点再平衡”肿瘤靶向治疗新方法。该方法同时矫正了肿瘤中异常失活的cGAS和过度激活的NF-κB p65，显著提高对恶性肿瘤杀伤效果，该方法已经申请了专利保护。

该研究以同时具有cGAS异常失活和NF-κB p65过度激活的结直肠癌作为研究对象，研究发现，一方面，溶瘤腺病毒H101感染肿瘤细胞后，能重新激活肿瘤细胞中异常沉默的cGAS，另一方面，利用反义寡核苷酸特异沉默GAU1 lncRNA能抑制肿瘤中NF-κB p65过度激活。在此基础上，使用溶瘤腺病毒H101和GAU1反义寡核苷酸联合处理肿瘤细胞，与单独处理相比，肿瘤细胞增殖速率下降了62–77%。在小鼠移植瘤模型中，联合处理组的肿瘤生长抑制率达到了88%，肿瘤重量减少了86%，取得十分显著的肿瘤杀伤效果。此外，在联合抗肿瘤杀伤药理机制上，研究发现溶瘤腺病毒H101能通过促进cGAS启动子上的H3K4三甲基化来重新激活cGAS，GAU1反义寡核苷酸则通过降低NF-κB p65启动子上H3K27乙酰化抑制NF-κB p65过度激活。

综上所述，该研究建立的“诱导双靶点再平衡”肿瘤靶向治疗新方法，为恶性肿瘤多靶点靶向治疗策略提供了新的选择，也为提高其他恶性疾病的联合治疗效果提供了新的启示。

同济大学张晓宇博士、丁天宜博士为论文共同第一作者，同济大学张赫教授为论文唯一通讯作者。同时，作为同济大学对口支援井冈山大学的联合学术成果，该研究工作获得了同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院、江西省器官发育与表观遗传重点实验室、井冈山大学附属医院临床医学研究中心、井冈山大学医学部和生命科学学院的大力支持。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。 

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41420-024-02018-y