前不久举行的“2018年度上海市科学技术奖励大会”上，我校附属同济医院王培军教授领衔的研究项目《分子生物学、功能影像学对阿尔茨海默病早期精准诊断及疗效监测的关键技术》荣获上海市科技进步一等奖。“成果在研究方法、技术和应用上具有创新性、新颖性。研究显著提高了阿尔茨海默病（AD）早期精准诊断的敏感性与特异性，为AD早期精准治疗提供了可靠依据。”鉴定专家表示。

阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，多发于老年人，俗称“老年性痴呆”。AD一般包含临床前期（无症状期）、轻度认知功能障碍（MCI）与痴呆期三个阶段，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。AD是最常见的痴呆类型，约占总痴呆的60-80%。据统计，目前，全球每3秒就新增一例痴呆患者，其中每4个人当中就有1个是中国人。最新数据显示，我国AD患者总人数接近800万，居世界首位。由于中晚期的AD患者逐渐失去生活自理能力，需要投入大量人力物力进行陪护，给患者本人、家庭以及社会都造成沉重的负担，已成为全球重大公共医疗卫生问题。

“早期阿尔茨海默病是可干预的，但检测却相对困难。如果可以在发病早期，甚至症状发生前，就检测出阿尔茨海默病，及时进行干预，将对阿尔茨海默病的预防起到重要作用。”王培军说，目前，AD早期诊断缺乏部分高敏感性、高特异性的分子生物学和影像学标志物，导致AD早期诊断评价的敏感性、准确性不高，治疗效果欠佳。针对这一难题，王培军团队进行了β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）作用机制研究，BACE1是β-淀粉样前体蛋白（Aβ蛋白）生成的关键酶，而Aβ蛋白在脑组织中沉积是AD发生的主要原因。项目组在国际上首先报道了AD和MCI患者大脑皮层、脑脊液、血液中BACE1水平和活性均明显升高，且与Aβ蛋白水平、AD发病风险程度呈密切正相关。这一重要发现，使AD早期诊断的敏感性达95%，特异性达92%，准确性达94%。抑制BACE1可阻止Aβ蛋白形成，该研究成果为卫材（Eisai）、百健（Biogen）等药业公司研发AD治疗新药物—BACE1抑制剂（Elenbecestat等）提供了关键依据。王培军介绍，目前多项BACE1抑制剂已进入了III期临床试验，同济医院参与了其中两项临床试验。BACE1抑制剂有望延缓甚至逆转AD发生发展。

王培军团队还建立了AD早期高敏感性、高特异性功能影像学标志物和分子影像学标志物，为AD早期精准诊断、定量疗效评估、治疗机制探索和精准分子示踪提供了可靠依据。在建立功能影像学标志物方面，项目组在国内首先命名了人脑默认网络，提出和阐明人脑默认网络的概念、内涵及应用价值，发表了国内第一篇关于静息态功能性磁共振成像（fMRI）的论文，推动了国内静息态fMRI的广泛研究和应用。国际上首先报道应用低频振幅方法大幅提升了MCI诊断的敏感性与特异性，使遗忘型MCI早期诊断的敏感性和特异性提高到91%和88%。国际上首先报道多模态影像融合构建多变量分类器鉴别技术，使AD早期诊断敏感性和特异性达93%和96%，准确性达96.5%。筛选和提取脑网络小世界特征建立AD功能影像学标志物,使AD诊断的敏感性和特异性达到95%和92%。

在建立分子影像学标志物方面，项目组在国际上最早建立了核磁共振波谱（¹H-MRS）鉴别诊断MCI亚型的分子影像学标志物，使多域遗忘型MCI与血管性非痴呆认知障碍鉴别诊断的敏感性和特异性均达到95%，准确性达92%。建立了诊断评估AD小鼠的分子影像学标志物，使诊断AD小鼠的敏感性达到95%、特异性100%，准确性94%。在国际上首次应用¹H-MRS定量评估神经干细胞（NSCs）和脑源性神经营养因子（BDNF）治疗AD小鼠的疗效。在国际上首先报道了应用超顺磁性氧化铁(SPIO)标记的NSCs移植至AD小鼠海马的分子影像学示踪技术，并首先发现NSCs改善AD小鼠认知功能的两个机制。

针对目前AD影像数据采集与处理分析标准化程度不高这一问题，团队还研究建立了中国AD影像数据规范采集与处理分析标准化技术，包括标准化采集序列、采集参数和数据处理分析技术。王培军介绍，基于该标准化技术，建立了多中心大样本研究平台，依托国家老年疾病临床医学研究中心成立了“中国AD临床前期联盟”，举办了30期学习班，共培训学员4000余人。目前，联盟已有216家合作医院。同时，依托中国微循环学会神经变性病专业委员会磁共振学组，发布了《中国AD临床前期联盟技术方案》，该方案成为AD影像学检查技术的国家行业标准，为后续构建AD智能数据库、智能诊断和预测系统奠定了基础，已获国家自然科学基金重点项目支撑。

上述成果获7项国家级、5项省市级课题基金支撑；共发表论文198篇，其中SCI 140篇，累计引用3280次；培养研究生66名，进修医生6127名。据悉，上述成果目前已在全国29个省市自治区216家医院得到推广应用，已积累5000余例标准化AD数据。“这些成果将造福数以百万计的患者。”业内专家表示。（文：魏丹）