肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，EGFR是肺癌最常见的驱动基因。EGFR-TKI已经成为晚期EGFR突变型NSCLC一线标准治疗，也是局部晚期患者术后辅助治疗的第一选择。然而，新辅助EGFR-TKI靶向治疗局部晚期EGFR突变型NSCLC的证据尚不充分。

近日，由同济大学附属上海市肺科医院胸外科姜格宁教授、张鹏教授团队发起的TEAM-LungMate 004临床研究，在国际知名学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表最新成果“Neoadjuvant Afatinib for Stage III EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Study”。这是第一项关于第二代EGFR-TKI新辅助治疗EGFR突变型NSCLC的前瞻性临床研究，填补了新辅助治疗领域的空白。并且通过对受试者肿瘤组织样本的多组学分析，首次揭示了EGFR-TKI靶向治疗敏感人群的生物学特征，同时探索了EGFR-TKI靶向治疗对于患者肿瘤免疫微环境的影响，为EGFR突变型局部晚期NSCLC患者提供了治疗的新思路和新方案。

TEAM-LungMate 004是一项单中心、单臂、开放标签、前瞻性、II期临床研究，在2020年7月20日至2022年2月10日期间，共筛选出47名EGFR突变型III期初治NSCLC受试者，经马来酸阿法替尼片（Giotrif ®, Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Germany）8至16周新辅助诱导治疗后，经评估为可切除受试者予以手术治疗，反之则继续靶向治疗。该研究的主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

全部受试者经新辅助治疗后ORR为70.2% （图1），达到预设的主要研究终点。对比经第一代EGFR-TKI治疗的历史数据1，具有明显的优势；而第二代EGFR-TKI新辅助靶向治疗的客观缓解率与第三代EGFR-TKI接近2。在新辅助治疗期内， 3-4级不良事件发生率低（3/47, 6.4%），无5级不良事件发生，治疗安全性可控。

图1：新辅助治疗后的客观缓解率

经新辅助治疗后评估为可手术受试者36名，其中33人完成新辅助治疗联合肺切除术。新辅助靶向治疗后，未发现导致手术延迟或增加手术并发症的情况发生。在全部33例接受手术治疗的患者中，主要病理缓解（MPR）率为9.1%，病理完全缓解（pCR）率为3.0%，与既往第一代和第三代EGFR-TKI新辅助治疗所公布的数据类似。随访数据显示，经阿法替尼新辅助治疗的受试者，1年生存率100%，2年生存率近90%，2年无进展生存率为76.6%。

该研究收集了治疗前后的肿瘤以及转移淋巴结样本进行Bulk RNA 测序。通过对比治疗响应者和无响应者基因表达差异分析发现对阿法替尼响应的患者在基线期高表达CISH，且CISH高表达的患者无事件生存期更长（图2）。此外，作者还发现响应者和无响应者肿瘤微环境在治疗前后的变化显著不同。响应者治疗后表现出免疫激活的特征：T细胞和B细胞分别在肿瘤和转移淋巴结中浸润增加。而无响应者则表现出VEGFB表达和上皮-间质转化（EMT）信号上调。

图2：Bulk RNA测序分析鉴定响应标志物以及肿瘤微环境特征

该研究证实应用阿法替尼新辅助靶向治疗的方案在局部晚期EGFR突变型NSCLC中的应用前景。在靶向治疗耐药难题尚未攻克的背景下，在确保新辅助治疗安全、高效的前提下，为患者保留续贯第三代EGFR-TKI治疗的机会。通过对受试者治疗前、后肿瘤组织样本的多组学研究分析，鉴定出CISH可预测阿法替尼的治疗效果，并揭示了靶向治疗敏感人群的肿瘤免疫微环境特征，为精准靶向治疗，靶向联合抗血管生成治疗，靶向续贯免疫治疗提供了重要的理论依据。

同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授、姜格宁教授、朱余明教授、何文新教授为该论文共同通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院边栋亮博士、段亮教授、夏浩然医师，同济大学博士研究生孙良栋、胡俊杰为该论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40349-z