细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性的炎性细胞死亡形式，在宿主抵御病原体感染中发挥着关键作用。耶尔森菌感染巨噬细胞时，其分泌的毒力因子YopJ可以抑制TAK1，解除其下游cFLIP对Caspase-8的抑制作用，促使Caspase-8切割焦亡执行蛋白GSDMD，引发细胞焦亡。然而，这一过程中Caspase-8依赖性切割GSDMD的上游的空间调控机制尚不完全清楚。

近日，同济大学医学院、同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授、王琳研究员及合作团队在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了题为“RIOK2 kinase regulates the translocation of the FADD–RIPK1–Caspase-8 complex to the ER and the cleavage of Gasdermin D to drive pyroptosis”的研究论文。研究首次发现RIOK2作为Caspase-8依赖性GSDMD切割的上游关键调控因子，通过激酶活性驱动FADD-RIPK1-Caspase-8复合体从溶酶体向內质网转运，并利用ATP酶活性直接触发Caspase-8对GSDMD的切割，揭示了细胞器互作调控GSDMD空间切割的新机制，为抗感染免疫治疗提供了新的潜在靶点。 

以往研究表明，在耶尔森菌感染或LPS/TAK1抑制剂刺激下，FADD-RIPK1-Caspase-8复合体首先被招募至溶酶体上的Rag-Ragulator复合物平台。该研究发现，RIOK2通过其激酶活性激活肌球蛋白II（Myosin II），驱动溶酶体向內质网的运输，从而将FADD-RIPK1-Caspase-8复合体从溶酶体“搬运”至內质网上。这一发现首次揭示了细胞器间相互作用（溶酶体-内质网）在空间上调控GSDMD切割的关键作用，阐明了细胞焦亡过程中能量依赖性的精细时空调控。

RIOK2不仅是一个激酶，更是一个关键的ATP酶。该研究证实，定位于内质网的RIOK2能够直接与FADD相互作用，并促进其与RIPK1、Caspase-8形成功能性复合体。更重要的是，RIOK2的ATP酶活性对于直接激活Caspase-8并切割GSDMD至关重要。在体外实验中，具有ATP酶活性的RIOK2能直接引发Caspase-8对GSDMD的切割，而RIOK2蛋白的ATP酶活性缺陷的突变体（D246A）则丧失此功能。这揭示了RIOK2是启动caspase-8依赖性焦亡的直接“扳机”。

RIOK2调控细胞焦亡的空间调控机制示意图

研究团队通过髓系细胞特异性敲除Riok2的小鼠（mRiok2-/-）模型证实，RIOK2的缺失会显著削弱宿主对耶尔森菌的清除能力，导致小鼠脾脏和肝脏中的细菌载量显著升高。此外，使用高效的RIOK2 ATP酶抑制剂CQ211处理野生型小鼠，同样观察到宿主防御能力的下降，证明了RIOK2的功能对于抗感染免疫不可或缺。该研究不仅阐明了RIOK2在固有免疫中的新功能，也提示通过调控RIOK2活性来干预感染性疾病进程的可能性，为应对耐药菌感染提供了新的潜在治疗靶点。

同济大学附属上海市肺科医院马明童博士后为论文第一作者，同济大学医学院王菲博士、崔鹏飞博士、厦门大学生命科学学院助理教授张荧荧博士为论文共同第一作者。同济大学戈宝学教授、王琳研究员为论文共同通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65012-7