核药是把放射性核素靶向递送至肿瘤组织，通过放射性核素释放的射线精准杀伤肿瘤。既往，医生通常使用发射β射线的贝塔核药治疗肿瘤（如碘-131、镥-177等），而发射α射线的阿尔法核药因能量超贝塔核素约100倍，且射程更短（仅为数个细胞距离），因此更有效、更安全，成为肿瘤治疗的新兴方向。

过去，阿尔法核药的靶标集中于细胞核，人们更多关注肿瘤细胞核DNA在高辐射下的断裂及其导致的肿瘤杀伤效果。而作为细胞能量代谢中枢的线粒体，具三大关键特征，被称为肿瘤“发电厂”，有望成为阿尔法核药的肿瘤杀伤新靶标：（1）线粒体作为能量代谢中心，可控制细胞存亡；（2）线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护及高效修复酶，故对辐射高度敏感；（3）线粒体不可逆损伤是触发免疫原性细胞死亡（ICD）的关键事件，通过释放线粒体相关危险信号，可有效逆转肿瘤免疫抑制微环境。然而，如何实现阿尔法核素对肿瘤的高效靶向递送，并进一步精确定位于亚细胞水平的细胞器（如线粒体），同时高效激发抗肿瘤免疫应答，是当前亟待解决的重要问题。

同济大学核医学研究所余飞教授团队关注阿尔法核药的新靶标，研发了一种靶向肿瘤细胞线粒体的“自供能”阿尔法核药，提出“细胞器精确定向辐射免疫治疗”新策略，该研究成果近期发表于材料科学与生物医学交叉领域顶刊《先进材料》（Advanced Materials）。

通过三苯基膦（TPP）靶向基团修饰，实现阿尔法核药在肿瘤细胞线粒体的精准定位，确保α粒子电离损伤与次级电子催化效应聚焦于关键细胞器，将“物理辐射-化学催化-免疫调控”同向发力，从而最大化肿瘤杀伤效率并协同激活抗肿瘤免疫应答。

该研究利用了目前全球首个临床获批的阿尔法核药——镭-223（223RaCl2）的独特衰变特性（95.3%能量的α粒子、3.6%能量的β电子、1.1%能量的γ光子），提出了“放射性核素能量内循环”策略，让一个阿尔法核素同时激活三种强大的抗肿瘤机制：（1）物理直击（TAT强化），负载镭-223的核药被精准递送至肿瘤细胞的“发电厂”—线粒体。高能α粒子在此处释放，通过超高LET和极短射程，在极小范围内（50-100 µm）对mtDNA和呼吸链造成毁灭性电离辐射损伤。相较于细胞核DNA，mtDNA修复能力弱于细胞核DNA，使得这种打击效果更为高效。（2）化学催化（自供能CDT），镭-223衰变释放的β电子被巧妙设计为内源性激发源，驱动靶向载体（铁基金属有机框架，nMOF）中铁离子（Fe3+）高效持续转化为Fe2+。这就像给肿瘤内部装上了“自供能”催化剂，显著增强了Fenton反应，源源不断产生可杀伤肿瘤的活性氧（ROS），实现化学动力学疗法（CDT）显著增效，并摆脱外部能量依赖，解决了传统CDT依赖内源H2O2不足的瓶颈。（3）免疫激活（ICD诱导），靶向线粒体的α粒子引发线粒体超微结构崩解，诱发“线粒体—内质网免疫轴”双重应激：线粒体损伤触发PINK1/Parkin介导的促死亡性自噬，该过程通过自噬流增强，伴随免疫原性ATP分泌水平显著提升；进而导致肿瘤细胞发生ICD，激发强大的抗肿瘤免疫应答。联合免疫检查点抑制剂（抗PD-L1），进一步解除免疫抑制，形成持久免疫记忆，为有效对抗转移复发提供了可能。

另外，镭-223释放的γ光子可作为探测信号，通过单光子发射计算机断层成像（SPECT）对治疗过程进行实时无创监控，实现核医学“诊疗一体化”。该“放射性核素能量内循环”策略巧妙地将阿尔法核衰变释放的不同粒子各尽其用，有效链接了局部放射治疗与系统性免疫激活，为辐射免疫治疗的单核素多模态精准调控开启了新的可能。

同济大学影像医学与核医学学科带头人、同济大学核医学研究所所长、同济大学附属第十人民医院党委副书记余飞教授为论文通讯作者，同济大学核医学研究所李娴博士为论文第一作者。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202504612?sessionid=-405058547