全球约1.86亿不孕不育患者依赖辅助生殖技术（ART），但目前体外受精（IVF）单周期成功率不足50%，胚胎着床失败是制约辅助生殖治疗成功率的重要原因。围植入期胚胎发育是决定多谱系细胞命运和胚胎着床的关键时期，但受限于材料获取困难和伦理问题，人们对围植入期胚胎发育还知之甚少。

近日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣/刘文强教授团队和同济大学附属第十人民医院李昆明教授课题组在《科学通报》（Science Bulletin）上在线发表了题为“Persistent Wnt signaling affects IVF embryo implantation and offspring metabolism”的研究论文。该研究发现围植入期Wnt信号通路的持续激活可能是导致IVF胚胎植入失败的关键原因，通过Wnt抑制剂IWP2短暂处理显著改善了IVF胚胎的着床效率和宫内发育，并在出生后有效改善了子代代谢表型。

团队优化建立了3D胚胎培养系统应用于模拟体内围植入期发育过程，揭示了该发育阶段的黑匣子。研究发现超过一半的IVF囊胚在E4.5-E5.0阶段出现发育阻滞，体外受精胚胎的上胚层（EPI）相较于体内受精胚胎，其多能性状态（Naïve-Primed）的转变受阻，围植入期胚胎EPI中Wnt信号通路的持续激活显著影响了多能性基因和bivalent基因上组蛋白H3K27ac和H3K27me3修饰的积累，导致原始多能性向始发多能性转化异常。 

为了探究围植入期胚胎多能性转变异常的原因，研究人员系统进行了转录组、组蛋白分析及信号通路干预等实验，明确了Wnt通路的持续异常激活是阻碍IVF胚胎EPI细胞多能性状态转变的重要原因。进一步发现了早期胚胎阶段重要的Wnt通路拮抗因子，Dkk1基因的表达在植入前阶段即受到显著抑制。结合已组蛋白修饰关联分析，发现组蛋白H3K27ac的不足可能是导致Dkk1等Wnt通路拮抗基因表达抑制的根源。 

接下来，为了验证抑制围植入期阶段Wnt通路的持续激活能否改善IVF胚胎发育，研究人员在培养液中添加了Wnt通路抑制剂IWP2/DKK1对IVF囊胚进行干预，发现Wnt通路抑制剂可显著促进IVF胚胎围植入期的谱系发育轨迹、EPI形态学发生、表观状态及多能性状态的转变。更重要的是，Wnt通路抑制剂可显著提升IVF胚胎着床能力以及宫内发育，进而改善IVF胚胎出生体重和子代代谢。最后，研究人员通过抑制Wnt信号通路显著提高了人类围植入期胚胎的发育潜力，并促进了原始多能性状态的退出，提示这一机制在小鼠和人类中是保守的。

该研究首次揭示了动态调控围植入期Wnt信号通路可以促进胚胎植入，进而改善IVF胚胎植入后宫内发育和出生后代谢障碍，为临床提高IVF成功率和改善IVF妊娠结局提供了重要干预靶点。

同济大学生命科学与技术学院高绍荣院士、刘文强教授、同济大学附属第十人民医院李昆明教授为论文共同通讯作者，同济大学贾艳平、刘营东、李延鹤和关小红博士为论文共同第一作者。该研究工作得到了中国科技部专项基金和国家自然科学基金的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927325004724?via%3Dihub