胰腺腺泡细胞负责合成与分泌消化酶，是维持胰腺外分泌功能的主要细胞类型。这些高度分化的细胞也具有可塑性：在组织损伤或致癌信号作用下，它们可以逐渐失去腺泡特征，转变为导管样状态，这一过程被称为腺泡–导管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）。损伤后的ADM可随组织修复而消退，而在致癌信号持续作用下，细胞状态的改变则与胰腺癌的早期发生密切相关。理解这一过程的调控机制，是认识胰腺组织修复与癌变的重要切入点。

然而，研究腺泡细胞的状态转换一直面临实验模型的限制。一方面，原代腺泡细胞离体后容易迅速丢失原有特征，难以从稳定的起始状态研究其转换过程；另一方面，现有培养体系多聚焦于扩增、分化或肿瘤起始等特定环节，难以将腺泡特征维持、化生样扩增与扩增后再分化纳入同一平台。因此，细胞经历扩增后能否重新获得腺泡特征，以及不同阶段需要怎样的信号调控，仍是有待解决的问题。

近日，同济大学生命科学与技术学院及附属东方医院尹晓磊教授团队在《先进科学》（Advanced Science）上发表了题为“Acinar-Derived Organoids Reveal Stage-Specific Control of Acinar Plasticity”的研究论文。研究团队以成年小鼠腺泡细胞为起点，建立了覆盖腺泡维持、化生样扩增与扩增后再分化的类器官体系。研究发现，维持腺泡特征与扩增后恢复腺泡特征需要不同的信号条件，再分化效果还取决于干预时序；致癌遗传背景则会改变细胞的信号依赖与再分化表现。

建立这一体系的关键，是先为腺泡细胞保留一个稳定的起始状态。研究团队通过优化培养条件，使新鲜分离的腺泡细胞团在体外保留腺泡标志物、淀粉酶释放及刺激响应等特征。在此基础上，团队从单个腺泡细胞出发，建立了由Wnt信号支持、可连续传代扩增的类器官，并通过遗传谱系示踪确认其腺泡来源。这使研究者能够分别考察细胞如何维持原有特征、如何发生转换，以及扩增后能否恢复腺泡特征。

利用这一平台，研究者发现，EGF/EGFR信号是驱动腺泡细胞向导管样状态转换、启动类器官形成的关键因素。单细胞转录组测序（scRNA-seq）进一步显示，类器官的形成经历了从腺泡状态，经ADM样中间态，向导管样状态演进的有序过程，并重现了小鼠体内损伤及致癌基因相关ADM的关键转录特征。

对于扩增后的类器官，研究团队进一步探索了恢复腺泡特征的条件。结果发现，仅回到原先的维持环境，并不能有效启动再分化。研究者在再分化培养的第0–4天加入IGF1R抑制剂PPP和地塞米松（Dex），第4天撤除两者，并继续培养至第8天。经过这一阶段性处理，类器官的腺泡基因与蛋白表达逐渐恢复，并重新表现出淀粉酶释放及促分泌刺激响应。与持续用药相比，阶段性干预更有利于后期腺泡标志物的表达，说明再分化既取决于信号组合，也取决于干预时序。

此外，研究团队将这一体系用于比较正常与致癌遗传背景下的腺泡可塑性。与野生型相比，常用胰腺癌小鼠模型KPC来源的类器官在起始阶段对外源EGF的依赖降低。但在扩增后，其再分化过程更不稳定，腺泡标志物短暂回升后再次下降。加入KRAS抑制剂可提高再分化终点的腺泡标志物表达。这些结果表明，致癌遗传背景既改变了类器官起始阶段的信号依赖，也削弱了扩增后再分化的稳定性。

腺泡来源类器官体系及腺泡细胞可塑性的阶段性调控

该研究表明，腺泡特征的维持与扩增后的恢复具有不同的信号需求，再分化过程可以通过调整干预时序加以调控。这一体系为研究胰腺损伤修复与肿瘤早期发生中的细胞可塑性、评估促进腺泡再分化的干预策略提供了实验平台。

同济大学生命科学与技术学院及附属东方医院尹晓磊教授为论文通讯作者，同济大学侯永飞博士、李思雨博士和李春英博士为论文共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.78350