急性髓系白血病（AML）是一类具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，疾病进展迅速、复发率高，尤其是老年及不适合强化治疗的患者，长期治疗获益仍有限。近年来，BCL2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）联合低甲基化药物显著改善了此类患者的治疗效果，并已成为重要的标准治疗方案。然而，维奈克拉原发耐药和治疗后复发仍是限制临床疗效、影响患者预后的重要瓶颈。研究表明，AML细胞的分化状态与维奈克拉敏感性密切相关，其中具有单核细胞分化特征的AML细胞对维奈克拉敏感性较低。因此，识别耐药细胞群并解析其耐药机制、寻找有效治疗靶点，是当前AML精准治疗面临的重要问题。

近日，同济大学生命科学与技术学院祝颖慧团队与浙江大学医学院附属第一医院王华锋团队在《实验血液学与肿瘤学》（Experimental Hematology & Oncology）在线发表题为“CD84 expression stratifies venetoclax response and reveals a targetable vulnerability in resistant acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究发现，CD84表达水平与AML患者维奈克拉治疗反应密切相关，高CD84表达与维奈克拉原发耐药相关，并在部分复发病例中进一步升高。研究进一步揭示了CD84参与维奈克拉耐药的分子机制，并通过体内外实验验证了靶向CD84的CAR-T细胞对维奈克拉耐药AML的抗白血病活性。上述发现提示，CD84有望作为维奈克拉耐药AML患者分层的潜在分子标志物，并为耐药AML的靶向治疗提供新的实验依据。

团队前期研究发现，SLAM家族成员CD84是AML细胞重要的存活及氧化还原稳态调控分子。在此基础上，本研究进一步探讨CD84与维奈克拉治疗反应之间的关系。研究发现，CD84表达水平与AML患者维奈克拉治疗反应密切相关：CD84低表达与较好的临床治疗反应相关，而高CD84表达则与原发耐药相关，并在部分患者复发时进一步升高。进一步的功能研究表明，遗传学降低CD84表达可显著增强AML细胞对维奈克拉的敏感性，提示CD84可能参与AML细胞对维奈克拉的耐药过程。

基于CD84的细胞表面分子特性，研究团队进一步评估了靶向CD84的治疗潜力。结果显示，CD84 CAR-T细胞能够有效靶向CD84高表达AML细胞，并在体外及细胞来源异种移植（CDX）模型中表现出抗白血病活性。上述结果从不同层面支持了CD84与维奈克拉耐药之间的功能联系，并提示靶向CD84可能为维奈克拉耐药AML提供新的干预策略。在机制研究中，研究团队进一步发现，CD84高表达与AML细胞增强的抗氧化应激和促存活状态相关。通过机制分析，研究人员鉴定了抗氧化应激分子SESN2（Sestrin2），并发现CD84可促进SESN2表达，进而降低线粒体活性氧（mitochondrial ROS）水平，减弱维奈克拉诱导的细胞凋亡。功能验证显示，降低SESN2可产生与CD84缺失相似的效应，而在CD84缺失细胞中回补SESN2，则可部分恢复其对维奈克拉的耐受性。这些结果表明，CD84通过上调SESN2增强AML细胞对氧化应激的适应能力，从而促进维奈克拉耐药。

总体而言，该研究将CD84的表达特征、维奈克拉治疗反应与耐药机制进一步联系起来，揭示了CD84-SESN2调控在AML维奈克拉耐药中的重要作用，并通过靶向CD84的CAR-T细胞验证了其潜在治疗价值。研究结果提示，CD84有望作为维奈克拉耐药AML患者分层的潜在分子标志物，并为耐药AML的靶向干预提供新的研究方向。

同济大学生命科学与技术学院祝颖慧研究员和浙江大学医学院附属第一医院王华锋副教授为论文共同通讯作者。同济大学博士研究生王雪梅，与浙江大学医学院附属第一医院林祥杰为论文共同第一作者。该研究工作获得国家自然科学基金、科技部重点研发等项目支持。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s40164-026-00830-z