显性遗传病患者通常携带一个致病等位基因和一个正常等位基因，因此选择性抑制致病等位基因表达已成为一种具有吸引力的治疗思路。传统的等位基因特异性疗法旨在关闭致病基因，但对于MYH7等剂量敏感基因，此举可能导致基因总表达量跌破维持正常功能的阈值，引发“治疗性单倍剂量不足”的新风险。如何在抑制致病等位基因的同时维持基因总表达量，是显性遗传病等位基因特异性治疗方案面临的关键问题。

9月3日，复旦大学附属中山医院葛均波院士，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳研究员、孙怡迪研究员，复旦大学附属中山医院宋亚楠副主任医师及同济大学生命科学与技术学院薛剑煌研究员团队在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）上发表题为“Epi-Allele elicits compensatory expression of the non-targeted allele and prevents haploinsufficiency in dominant genetic diseases”的研究论文。研究系统性地提出了“等位基因特异性表观编辑（Epi-Allele）”作为一种治疗显性遗传病的新策略，该方法在沉默目标等位基因的同时，可诱导非靶向等位基因的代偿性表达上调，从而重塑两条等位基因的表达比例并维持总基因表达量。

首先，研究者以肥厚型心肌病致病基因Myh6/MYH7为模型，证实Epi-Allele编辑能持久且特异性地沉默致病等位基因，并首次观察到未被编辑的正常等位基因会代偿性上调表达，从而使基因总表达量维持在生理安全水平。重要的是，这种补偿效应是表观编辑所特有的，RNA干扰或基因敲除等方法无法引发类似现象，可能与局部染色质状态重塑有关。

随后，研究者通过全基因组筛选证明该补偿效应具有普遍性和位点特异性，在成功发生表观编辑的基因中，约53%的非靶向等位基因显示出代偿性上调。机制研究表明，补偿效应源于表观编辑引发的局部染色质状态重塑，即靶向等位基因被抑制的同时，非靶向等位基因的染色质开放性和活性组蛋白修饰增强，关键转录因子（如GATA4、NKX2-5）在其上的结合增加，这一过程被概括为“转录因子占据重分配”模型。

最后，研究者在肥厚型心肌病小鼠模型和患者来源的心肌细胞中进行验证，Epi-Allele治疗不仅能有效降低致病蛋白表达，还能维持正常总蛋白水平的稳定，更显著改善小鼠心肌肥厚、纤维化、心电生理异常及细胞代谢等多种疾病表型，展现了其巨大的治疗潜力和临床应用前景。

综上，该研究提出了一种Epi-Allele表观编辑技术，利用调控区非致病SNP选择性抑制致病等位基因，同时激活正常等位基因的补偿表达，以避免治疗性单倍剂量不足。机制研究表明，表观编辑伴随着两条等位基因之间的染色质状态和转录因子占据重塑，这为理解等位基因间的表达平衡提供了新的方向。从临床转化角度看，Epi-Allele也在小鼠与细胞模型中展示出了良好的治疗潜力。不过，其递送效率、组织特异性、长期表观遗传稳定性、脱靶效应及人群适用范围仍需在大动物和更接近临床的模型中进行系统评估。

论文链接：https://authors.elsevier.com/c/1njDI_h-CqVZNn