3月2日，医学院崔磊教授团队在国际权威期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）在线发表题为“α-ketoglutarate protects against cartilage damage via epigenetically driven metabolic reprogramming in osteoarthritis models”的研究论文。该研究首次揭示，谷氨酰胺代谢障碍是骨关节炎发生发展的关键驱动因素，并发现其下游代谢物α-酮戊二酸（αKG）可通过表观遗传调控逆转软骨细胞的代谢失衡，为骨关节炎的治疗提供了全新靶点。

软骨细胞代谢紊乱是骨关节炎的关键驱动因素，但其背后的分子机制尚不清楚。针对这一核心科学问题，崔磊团队从临床样本切入，系统解析了骨关节炎患者及模型小鼠软骨的代谢特征。利用液相色谱-质谱联用技术，团队发现骨关节炎软骨组织中谷氨酰胺及其下游代谢物αKG水平显著下降，并与软骨损伤程度呈负相关。进一步的机制研究表明，炎症因子IL-1β通过上调组蛋白H3K27me3甲基化修饰，表观遗传沉默谷氨酰胺转运体Slc1a5及其关键酶Gls1的表达，从而抑制软骨细胞对谷氨酰胺的摄取。在体内实验中，软骨敲低Slc1a5或软骨特异性敲除Gls1均可诱导自发性骨关节炎，并加速其病程进展。 

由于转运体功能受损，直接补充谷氨酰胺无法挽救软骨损伤。然而，补充其下游代谢物αKG则可有效绕过该障碍，显著恢复软骨细胞合成代谢相关基因(SOX9, COL2A1)的表达，并抑制分解代谢因子(MMP3, MMP13, ADAMTS5)的活性。在DMM诱导及肥胖相关骨关节炎小鼠模型中，关节腔注射αKG可显著延缓软骨退行性变，降低OARSI病理评分。为深入揭示αKG的软骨保护机制，研究团队综合运用单细胞测序、染色质免疫沉淀与代谢流分析等手段，发现其并非依赖传统的TCA循环或HIF-1α通路，而是作为组蛋白去甲基化酶Kdm6b的辅因子，促进H3K27me3的去甲基化。该表观遗传调控发挥“双重作用”：一方面，解除对谷氨酰胺代谢关键基因Slc1a5和Gls1的转录抑制，恢复软骨细胞对谷氨酰胺的利用；另一方面，激活Ube2o基因表达，后者通过促进TRAF6去泛素化，抑制NF-κB炎症通路，从而阻断软骨分解代谢的正反馈循环。

同济大学医学院、附属第十人民医院崔磊教授，医学院孙毅教授，附属东方医院尹峰教授、张昀助理研究员为论文共同通讯作者；附属第十人民医院博士后李帅军为论文独立第一作者。

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/172380