结核病（TB），这个由结核杆菌引发的古老疾病，至今仍是全球的“头号传染病杀手”。作为一种进化上极为成功的胞内病原体，结核杆菌与宿主免疫细胞相互作用的感染致病机制，一直是科学家们孜孜不倦探索的核心奥秘。
调节性T细胞（Regulatory T cells，Tregs）于上世纪90年代由2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者坂口志文才首次报道，进一步研究发现其是一类表达CD25分子及转录因子Foxp3的CD4⁺ T细胞亚群，在外周免疫耐受中发挥关键作用，是免疫系统的“安全卫士”。该类细胞能够通过免疫检查点通路或分泌抑制性细胞因子等方式，削弱效应免疫细胞的增殖、抗体产生及细胞因子分泌等功能，从而让过度活跃的免疫反应踩刹车，诱导和维持免疫耐受，在肿瘤和自身免疫性疾病控制中发挥重要作用。已有研究发现，Treg细胞在结核杆菌感染早期可迅速扩增，并在慢性感染阶段持续存在。Treg细胞通过分泌TGF-β抑制T细胞活化，或通过IL-10抑制Th1细胞产生IFN-γ及Th17细胞产生IL-17，从而阻碍机体建立有效的抗结核免疫应答，帮助结核杆菌实现免疫逃逸。但是，结核杆菌感染是否及如何驱动宿主的“安全卫士”来抑制宿主巨噬细胞的杀菌活性实现免疫逃避，仍不明确。
10月10日，同济大学附属上海市肺科医院戈宝学教授、杨华研究员、季哲副教授及中国医学科学院北京协和医学院孙义成共同在《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志在线发表题为“Mycobacterium tuberculosis-derived linoleic acid increases regulatory T cell function to promote bacterial survival within macrophages”的研究论文，首次揭示了结核杆菌通过分泌代谢产物亚油酸，上调Treg细胞CTLA-4抑制宿主抗结核免疫新机制，为开发抗结核新型疫苗和药物提供了全新靶点和策略。
该研究发现，在厌氧环境下，结核杆菌上调ABC转运蛋白Rv1272c的表达，将胞外卵磷脂摄入菌体，生成大量亚油酸。释放到菌体及巨噬细胞胞外的亚油酸被邻近Treg细胞转运入胞，与内质网蛋白ATP2a3结合，通过增强线粒体-内质网偶联结构（MAMs）形成，促进钙离子从内质网向线粒体转移，导致内质网钙库耗竭，进而触发钙池操纵的钙内流（SOCE），致使胞质钙离子浓度升高，从而启动钙依赖性的免疫检查点分子CTLA-4向Treg细胞表面转运。Treg表面上调的CTLA-4向接触的巨噬细胞传递抑制信号，导致其活性氧（ROS）产生水平下降，促进结核分枝杆菌在巨噬细胞及体内的感染存活（图1）。
图1、结核分枝杆菌增强Treg功能实现免疫逃避的分子机制示意图
亮点1：揭示Mtb通过脂质代谢上调Treg细胞CTLA-4的免疫调控新机制
结核杆菌作为一种古老的致病菌，在与宿主漫长的博弈中，演化出多种免疫逃逸策略，尤其是其卓越的代谢灵活性，被认为是其在宿主体内成功存活的核心优势。戈宝学课题组前期通过代谢组学等分析发现，结核杆菌通过分泌代谢产物D型丝氨酸，靶向抑制CD8+ T细胞效应功能的免疫逃逸机制。该研究从结核杆菌体内存活策略出发，通过全基因组CRISPR KO文库筛选，首次鉴定出Rv1272c为结核杆菌体内存活的关键毒力因子。进一步研究其上下游调控机制发现，在厌氧条件下，结核杆菌上调Rv1272c表达，进而大量摄取宿主来源的卵磷脂用于合成亚油酸。而大量分泌的亚油酸可诱导Treg细胞CTLA-4的上膜转运，从而抑制巨噬细胞的杀菌功能，最终增强结核杆菌在宿主体内的感染存活。阐明了一条细菌脂质代谢到宿主免疫调控的完整通路，将细菌的代谢适应与其系统性免疫逃避策略直接关联，为理解结核病的长期慢性感染提供了新视角，也为开发针对宿主-病原体互作界面的新型防控策略奠定了理论基础。同时，提示在长期共同进化过程中病原体感染可能驱动了Treg细胞的免疫抑制功能的发生发展。
亮点2：揭示亚油酸通过与ATP2a3互作上调胞浆钙离子浓度新机制
钙离子（Ca²⁺）是T细胞信号转导的关键第二信使。不同钙通道与钙泵的组合可形成具有细胞类型特异性的钙信号模式，从而适配不同的生理功能。如油酸可通过调节ATP2a2抑制Treg细胞分化，而胞内钙水平升高也可增强初始CD4⁺ T细胞向Treg极化的敏感性，均提示钙信号在Treg命运决定中具有重要地位。该研究创新性地揭示了一条结核分枝杆菌来源亚油酸激活Treg细胞功能的ATP2a3-MAM-SOCE钙信号轴：亚油酸通过与ATP2a3互作，进而增强其活性促进MAM形成，引起内质网钙耗竭进而触发SOCE，导致胞浆钙离子浓度显著升高，最终以钙依赖的方式驱动CTLA-4向Treg细胞表面的转运。这一发现首次系统阐明了亚油酸调控Treg细胞功能的精确分子路径，为理解T细胞的钙信号传递机制提供了新线索。
亮点3：靶向免疫检查点的结核病及其共患病治疗新策略
结核分枝杆菌耐药性的迅速蔓延，使开发新型抗结核策略成为当务之急。以PD-1、CTLA-4和TIM3为代表的免疫检查点分子，作为T淋巴细胞功能的关键调控开关，已在肿瘤治疗中取得显著成效。然而，在肿瘤与结核感染共患情况下，PD-1信号通路表现出复杂的双重性：临床多项报道表明，肿瘤患者使用PD-1阻断抗体后出现结核复发；PD-1基因敲除小鼠在结核分枝杆菌感染后死亡加速，提示盲目阻断PD-1可能带来结核病情恶化风险，免疫治疗在结核感染尤其是共患病中的应用仍需要进一步研究。该研究创新性地将免疫治疗的关注点转向Treg细胞表面的CTLA-4，并揭示其在结核分枝杆菌免疫逃逸中的关键作用，提出调控CTLA-4的膜转运过程，可成为潜在的抗结核免疫干预新靶点。更重要的是，该研究首次在动物实验层面证实，特异性阻断CTLA-4能有效增强机体抵抗结核分枝杆菌感染的免疫应答，展现出显著的临床转化前景，为耐药结核病，尤其是肿瘤共患病的免疫治疗提供了新的方向与理论依据。
同济大学附属上海市肺科医院程红玉博士后为论文第一作者，同济大学医学院李沈芝博士、附属上海市肺科医院刘红洁助理研究员、中国医学科学院北京协和医学院闫玫漪副研究员、同济大学医学院王晶香博士为共同第一作者，同济大学戈宝学、杨华、季哲以及中国医学科学院北京协和医学院孙义成为论文共同通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02140-2
