3月8日，我校生命科学与技术学院杨鹏教授课题组与王译萱教授课题组在《美国科学院院报》（PNAS）合作发表了题为“Species-specific KRAB-ZFPs function as repressors of retroviruses by targeting PBS regions”的研究论文。该研究报道了小鼠的锌指蛋白ZFP961和人类的锌指蛋白ZNF417/ZNF587通过靶向PBS-Lys，在ERVs招募KAP1,SETDB1等表观抑制因子，并促进异染色质H3K9me3修饰的建立。此外，这些锌指蛋白可以帮助宿主细胞抵抗含有PBS-Lys元件的外源性逆转录病毒（如HIV-1）的感染，抑制其转录和整合过程。

在数百万年间，逆转录病毒在入侵宿主真核生物的过程中逐渐整合到宿主细胞的基因组中，成为了内源性逆转录病毒（ERV）。这些ERV约占人类基因组的8%，并保留了许多逆转录病毒的功能性元件，包括原本用于启动逆转录的tRNA引物结合位点序列（PBS）。它们在胚胎基因组活化中发挥重要作用，如人早期胚胎在具有全能性时期的8细胞阶段高表达含有PBS-Lys元件的ERVK。尽管大多数的ERV在进化中失去了自我的复制的能力，但是它们仍旧保持了激活周围基因的转录调控能力，从而对基因组的稳定性产生威胁。在哺乳动物中，宿主抑制ERVs的策略之一是利用含KRAB结构域的锌指蛋白（KRAB-ZFP）在ERV区域建立异染色质修饰，抑制其转录活性。

该研究不仅鉴定出小鼠和人类中识别并抑制PBS-Lys元件的锌指蛋白，还筛选了靶向其它类型PBS的多种锌指蛋白，补充了锌指蛋白与ERVs之间结合抑制的多对多网络。此外，该研究利用PBS序列的保守性，提出锌指蛋白可通过靶向PBS位点抑制外源性病毒的转录和整合，阐明了宿主细胞利用锌指蛋白抵抗外源性逆转录病毒感染的机制。

同济大学生命科学与技术学院博士生杨博为论文第一作者，杨鹏教授和王译萱教授为共同通讯作者。论文还得到了华中农业大学陈振夏教授的支持与帮助。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市曙光计划和启明星计划等项目的支持。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2119415119