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儿童早衰症为何最终引发心脏病?同济大学生命科学与技术学院毛志勇/魏珂团队有了新发现

来源:生命科学与技术学院   时间:2023-11-17  浏览:

儿童早衰症患者为何表现出严重的心脏疾病?又是何种原因导致心脏病变发生?11月16日,同济大学生命科学与技术学院、附属第一妇婴保健院毛志勇团队和同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院魏珂团队在《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,PNAS)上发表了题为“Impaired end joining induces cardiac atrophy in a Hutchinson-Gilford progeria mouse model”(儿童早衰症小鼠模型心脏中非同源末端连接修复缺陷引发心肌萎缩)的研究论文,给出了最新答案。

儿童早衰症是一种罕见的衰老加速疾病,患者平均寿命约14.5年,心血管疾病是其致死的最主要原因。然而,儿童早衰症患者心脏的病变机制尚不明确,当前也缺乏有效的针对性治疗手段。

许多研究表明:DNA损伤积累与衰老发生关系密切。与其他早衰症类似,早衰症患者细胞存在明显的基因组不稳定特征。然而,儿童早衰症相关DNA损伤的来源是什么?它是否导致以及如何导致了心脏病变的产生?上述问题仍有待回答。

在这项研究工作中,研究团队成员发现:早衰的小鼠心脏及心肌细胞变小,心脏功能显著下降,呈现心肌萎缩的表型。RNA-seq数据分析发现早衰的小鼠心脏发育、细胞尺寸等通路基因的表达显著改变。此外,DNA损伤应答相关基因的表达水平在早衰小鼠心脏中亦存在显著变化。基于此,团队成员决定聚焦早衰小鼠心脏的DNA修复调控开展研究。

儿童早衰症心肌细胞NHEJ修复能力显著下降

(绿色荧光示NHEJ事件,红色荧光示心肌细胞标记物α-Actinin)

在此前的研究中,团队已在细胞和小鼠水平上开发了多种DNA修复的定量报告系统。然而,由于成年小鼠心肌细胞分离、体外培养及转染存在较大难度,如何在体内利用报告系统定量研究心脏中的DNA修复成为亟待解决的技术难点。为此,团队成员基于已有研究基础,建立了一种新的DNA修复体内报告模型,实现了心肌中DNA修复的高效在体检测。利用这一模型,研究人员发现:早衰小鼠模型的心肌细胞中存在严重的DNA双链断裂积累及基因组不稳定现象,这来源于双链断裂修复通路中非同源末端连接(NHEJ)通路修复能力的显著降低。

DNA损伤的积累是否直接导致心肌萎缩发生?团队成员发现:早衰小鼠心脏中出现了损伤应答上游激酶CHK2的表达提升与激活。而有趣的是,被认为可拮抗心肌肥大发生的蛋白AMPKα亦在早衰小鼠心脏中呈现高度磷酸化的激活状态。进一步的机制研究发现:CHK2促进了AMPKα与其上游激酶LKB1的相互作用,进而导致AMPKα磷酸化的增加及下游转录因子FOXO3A的激活,最终介导了心肌萎缩的发生。而该发现亦被公共RNA-seq数据所验证。

ISO处理拯救儿童早衰症小鼠心肌萎缩表型并延长小鼠寿命

研究团队成员探索异丙肾上腺素(ISO)这一已被临床批准使用的药物在治疗早衰相关心肌萎缩方面的潜力。ISO在实验室中被广泛用于诱导动物模型的病理性心肌肥大与心力衰竭。然而,对早衰小鼠进行为期两周的间断性ISO给药,可促进早衰小鼠心脏的肥大性生长,使原本呈萎缩表型的心脏回复到与野生型小鼠相当的尺寸。值得注意的是,ISO处理还明显改善了早衰小鼠的心功能,并显著延长了早衰鼠的存活时间(~20%)。

DNA损伤修复下调诱导HGPS小鼠心肌萎缩的机制与干预模式图

总之,研究团队的该项工作揭示了早衰小鼠心肌中DNA双链断裂修复的异常介导器官功能退化的分子机制,为靶向干预心肌萎缩提供了潜在靶点通路和极具临床价值的候选方案。

同济大学生命科学与技术学院/附属第一妇婴保健院毛志勇教授、同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院魏珂教授为该论文的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院助理教授陈御及博士研究生黄诗琪为该论文的共同第一作者。参与此项研究工作的还有崔震,孙小翔博士,唐岩松博士,博士研究生张红杰、陈芷茜、姜睿,助理研究员张伟娜,硕士研究生李雪及蒋颖副教授,并得到了同济大学陈嘉瑜教授和深圳大学刘宝华教授的大力支持。该项工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委项目的资助。

论文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2309200120


 

 

 

 

 

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