胎盘是维持母胎物质交换和妊娠正常进行的关键器官，承担氧气、营养物质和代谢废物运输等重要功能。胎盘发育异常是导致胚胎发育受限和妊娠失败的重要原因，但其细胞命运调控和功能失衡的机制仍缺乏系统认识。体细胞核移植（somatic cell nuclear transfer，SCNT）胎盘具有一个典型特征：妊娠早期发育缓慢，而中晚期逐渐肥大，但体积增大并未带来更高效的母胎交换。因此，SCNT胎盘成为研究胎盘滋养层发育障碍的重要模型，但其“胎盘肥大却功能低效”的形成机制长期未明。

近日，生命科学与技术学院江赐忠教授、高绍荣教授与陈嘉瑜教授团队合作在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为“Dysregulated Differentiation Kinetics Underlie the Essential Role of DNA Damage Repair in Placental Development”的研究论文。研究首次从滋养层细胞分化动力学角度，系统阐明了SCNT胎盘发育异常的细胞学基础，并进一步将供体细胞H3K27me3保护不足、重编程相关DNA损伤、细胞周期阻滞、滋养层谱系失衡及胎盘血管和代谢功能障碍串联起来，为理解胎盘滋养层细胞发育提供了新视角。

研究团队首先构建了覆盖小鼠妊娠中晚期（E12.5、E14.5和E18.5）的胎盘单核多组学图谱，共鉴定6类主要胎盘细胞和13种滋养层细胞亚群。研究发现，正常胎盘发育过程中，滋养层祖细胞会逐步退出细胞周期并分化为成熟功能细胞；而SCNT胎盘中，大量滋养层前体细胞持续滞留于增殖状态，长期停留在S期和G2/M期，终末分化明显受阻。这表明，SCNT胎盘肥大并非来源于成熟功能细胞增加，而是由于未成熟滋养层细胞持续积累，导致整体分化动力学发生紊乱。进一步分析发现，这种分化失衡最终导致胎盘两大功能区域同时受损。在交界区，部分海绵滋养层细胞（SpT）前体异常偏向糖原滋养层细胞（GlyT）分化，使妊娠晚期GlyT比例由正常约15%升高至55%，造成糖原大量积累却难以有效动员，同时SpT减少导致胎盘内分泌功能下降；在承担母胎物质交换的迷路层，胎儿血管内皮细胞和周细胞明显减少，VEGF信号通讯减弱，血管形成受损，并伴随低氧和糖酵解增强。由此，交界区的糖原滞留与迷路层的运输障碍相互叠加：一方面，储存的能量难以被有效动员；另一方面，氧气和营养物质的输送能力持续下降，最终造成胎盘体积增大但交换效率不足。

研究团队进一步追溯这些异常的共同起源，发现SCNT胎盘各类滋养层细胞均存在显著增强的DNA损伤应答，且这种异常早在囊胚期滋养外胚层阶段已经出现。进一步分析表明，供体细胞部分开放染色质区域缺乏H3K27me3保护，在重编程过程中更容易发生DNA损伤；抑制H3K27me3形成后，正常胚胎同样出现DNA损伤增加，提示H3K27me3在维持基因组稳定性中发挥重要作用。更重要的是，研究团队利用促进同源重组修复的小分子Farrerol改善SCNT胚胎DNA损伤后，胎盘肥大明显缓解，滋养层前体细胞分化恢复，SpT向GlyT异常偏移减少，糖原沉积下降，VEGF信号和胎盘血管形成得到改善，低氧状态明显缓解。这表明DNA损伤不仅是SCNT胎盘异常的重要诱因，也是具有干预潜力的关键靶点。

综上，该研究建立了连接供体细胞表观遗传状态、DNA损伤修复、滋养层谱系分化及胎盘功能的完整机制链条，揭示SCNT胎盘肥大本质上是一种通过扩大组织体积补偿单位功能不足的低效状态，而非真正意义上的功能增强。研究不仅深化了对胎盘发育调控机制的认识，也为提高核移植胚胎发育效率及改善妊娠结局提供了理论依据和潜在干预策略。

研究模式图

同济大学生命科学与技术学院博士研究生易珊珊、王明珠助理研究员为论文共同第一作者，江赐忠教授、陈嘉瑜教授、高绍荣院士、高睿副教授和杨光博士（现为斯坦福大学博士后）为论文共同通讯作者。该研究工作得到科技部和国家自然科学基金等项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75623-3