间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种侵袭性较强的血液肿瘤，其中ALK阳性亚型（ALK⁺ ALCL）尤其偏爱儿童和青壮年。尽管靶向治疗与化疗初期应答率较高，但耐药与复发仍是临床面临的严峻挑战，一旦失效，后续治疗选择十分有限。

近日，同济大学生命科学与技术学院、附属同济医院血液科杨静研究员、张文君主任，联合临港国家实验室陆文超研究员团队，在国际学术期刊《实验血液学与肿瘤学》（Experimental Hematology & Oncology）上发表原创研究。该研究不仅首次破解了三氧化二砷（ATO，俗称“砒霜”）降解致癌蛋白NPM-ALK的“分子胶水”精细机制，更成功为其找到了最佳拍档——百年强心药去乙酰毛花苷，组成“强心苷+砒霜”协同方案，为突破耐药瓶颈提供了可直接推向临床的全新路径。

三氧化二砷已在急性早幼粒细胞白血病中展现出独特疗效，其在ALK⁺ ALCL中的治疗潜力也早有报道，但具体作用靶点与调控机制长期不清，限制了其临床精准应用。

该研究整合E3泛素连接酶文库筛选、靶点结合-质谱分析及化学蛋白质组学等技术，系统鉴定出STUB1是ATO介导NPM-ALK降解的核心E3泛素连接酶。研究进一步提出砷依赖型“分子胶”作用模型：ATO可同时结合STUB1（Cys83/Cys103位点）和NPM-ALK（Cys599位点），通过形成砷-半胱氨酸连接（arsenic–cysteine linkage），介导STUB1与NPM-ALK形成稳定三元复合物，进而诱导NPM-ALK第174位赖氨酸（K174）发生泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径降解。结构域定位与点突变实验证实，ATO对NPM-ALK的降解依赖于ALK融合蛋白本身而非NPM片段，提示该分子胶机制可能同样适用于其他ALK驱动的恶性肿瘤，具有更广泛的临床转化潜力。该研究首次在原子/残基水平上阐释了AO在该疾病中的直接作用靶点与分子开关，填补了领域内长期存在的机制空白，也为后续精准联合治疗方案的开发奠定了理论基础。

通过对多个独立临床队列的数据分析，研究进一步发现，ALK⁺ ALCL患者中STUB1高表达与更长的总体生存期显著相关，提示STUB1可作为该亚型的候选预后生物标志物。这一发现有望为临床个体化预后评估提供新的参考指标。

在机制研究基础上，团队进一步探索了STUB1靶向激活剂与ATO的联合方案。研究选用已获FDA批准的强心苷类药物去乙酰毛花苷（Deslanoside），该药可特异性激活STUB1。细胞实验显示，去乙酰毛花苷与ATO联用可产生显著协同效应，增强肿瘤细胞凋亡、抑制长期增殖。在小鼠异种移植模型中，单用ATO或去乙酰毛花苷均可抑制肿瘤生长，而联合用药后抑瘤效果显著增强，小鼠生存期明显延长，且所有治疗组动物状态良好，未观察到明显毒副作用。该联合方案的独特优势在于，两种药物均为已上市经典老药，绕过了新药研发的长周期瓶颈，可直接推向临床，为耐药、复发患者提供了触手可及的治疗选择。该研究首次揭示ATO作为“分子胶水”调控STUB1-NPM-ALK相互作用的精细机制，为靶向蛋白降解领域提供新范式。确立STUB1为ALK⁺ ALCL的候选预后生物标志物，完善临床评估体系。提出“去乙酰毛花苷+ATO”协同方案，两种经典老药联用兼具高效与低毒，为临床提供可直接落地的治疗新选择。

论文第一作者为同济大学博士生李桂明，临港国家实验室博士后王军、附属同济医院叶世光博士为共同第一作者；同济大学生命科学与技术学院杨静研究员、临港实验室陆文超研究员、附属同济医院张文君主任为论文通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等资助。

相关负责人表示，目前团队正持续推进患者来源模型验证及三元复合物晶体结构解析，进一步优化STUB1靶向降解策略。该成果是同济大学在“医工交叉”“基础—临床融合”领域的又一重要进展，展现了学校在血液肿瘤信号调控与转化医学研究中的持续贡献。

论文链接：https://doi.org/10.1186/s40164-026-00800-5