自闭症谱系障碍（ASD，孤独症/自闭症）是以社交缺陷、刻板重复行为与狭隘兴趣为核心特征的一类神经发育障碍，全球8岁儿童群体发病率约1.0%，且患病率呈逐年升高的趋势。ASD患者个体临床表现多样性高，现阶段仍缺乏可针对性根治的有效药物干预手段。数十年遗传相关研究显示，ASD属于多基因调控的复杂遗传病，其中明确的单基因致病因素仅占20%-30%。超过半数患病儿童的基因组中，未检出已明确报道的致病性单基因突变或染色体变异，大量低风险易感基因构成的遗传背景会与外界环境因素协同作用，共同参与孤独症的发生与发展过程。由此可见，环境诱因在ASD发病中的作用长期被低估，但目前针对这类非遗传危险因素的作用机制，现有研究认知仍十分有限。 

近日，同济大学生命科学与技术学院边杉研究员课题组联合浙江大学医学院第二附属医院—浙江大学脑科学脑医学中心胡荣贵教授团队、重庆医科大学附属儿童医院李廷玉教授团队、中国疾病预防控制中心施小明研究员及中山大学第一附属医院赵慧英教授等，在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上发表题为“Anti-asthma drug montelukast induces autistic behaviors via disrupting neuronal retinoic acid signaling”的研究论文，结合高通量筛选、临床流调、动物行为学和脑类器官等技术手段，系统揭示了常用抗哮喘药孟鲁司特在孕期或出生早期新生儿中使用，可能通过抑制视黄酸信号通路导致ASD的发生。

维生素A（VA）为人体必需营养素，机体无法自主合成，仅可从含胡萝卜素的植物、乳制品与动物肝脏等食物中获取。VA经体内氧化生成稳定活性代谢物视黄酸（RA）。在神经系统内，RA能够调控神经前体细胞分化，介导神经突触稳态与可塑性，是大脑精细结构形成及正常发育的关键物质。而RA信号通路异常则会导致神经系统发育障碍性疾病，包括ASD。该研究首先通过RA信号通路报告系统筛选了在孕产妇及新生儿中常用的系列药物或可接触到的化工产品中关键化合物，发现了常用抗哮喘药孟鲁司特（Montelukast）可显著抑制RA信号通路。在临床应用中，孟鲁司特可通过阻断气道的白三烯受体减轻支气管炎症和过敏反应，常作为口服药用于哮喘的预防和治疗，以及过敏性鼻炎的治疗。通过一项多中心的临床数据分析，进一步发现3岁前使用孟鲁司特的儿童，患ASD风险显著上升，而大鼠行为学结果显示产前或出生后早期孟鲁司特暴露可诱导典型ASD样行为。进一步的人脑类器官模型显示，早期暴露孟鲁司特可显著改变RA信号通路，并诱发兴奋性/抑制性神经元比例失衡等与ASD发表密切相关的病理改变。最后，通过人工智能辅助的结构预测和生物化学手段证明孟鲁司特通过与RA竞争性结合视黄酸受体从而抑制RA信号通路。

图1、孟鲁司特暴露导致脑类器官中多种自闭症相关基因和RA信号通路相关基因表达异常

该研究证实，RA信号通路功能失调是部分ASD发生与进展的关键驱动因素。该通路异常可作为ASD精准亚型划分的核心分子标志物；靶向调控RA信号通路，也有望成为该类亚型有效的干预策略。此外，研究进一步印证了环境因素在ASD发病机制中的重要作用，提示系统筛选并验证新型ASD环境致病因子，既能深化对ASD发病机理的认知，也能为ASD的预防防控提供理论支撑。研究团队亦给出临床用药建议：孟鲁司特是临床治疗哮喘、过敏性鼻炎的常用一线药物，疗效明确、应用广泛；临床使用时需严格遵循中国国家药品监督管理局及美国FDA发布的用药安全警示，充分权衡治疗获益与潜在精神系统不良反应，实施个体化安全用药，最大限度规避该药物对儿童精神健康造成的潜在损害。

图2、孟鲁司特脱靶与RA竞争性结合其受体导致ASD的机制示意图

浙江大学医学院第二附属医院—浙江大学脑科学脑医学中心胡荣贵教授团队与重庆医科大学附属儿童医院李廷玉教授团队、同济大学生命科学与技术学院边杉研究员团队、中国疾病预防控制中心施小明研究员及中山大学第一附属医院赵慧英教授为论文共同通讯作者。博士后郝子健（浙江大学）、吴琼辉博士（重庆医科大学）和李娅丽博士（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）、郭贞明副教授（同济大学）、李正威（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）等为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02665-w