在免疫治疗领域，如何安全、有效地扩增并稳定具有抑制功能的调节性T细胞（Treg），是治疗自身免疫病、炎症性疾病及移植排斥等临床难题的关键瓶颈。针对这一核心挑战，2月25日，同济大学附属口腔医院孙瑶教授团队，联合上海交通大学医学院刘智多教授、张健教授团队，在国际著名期刊《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）上发表了题为“A peptide immunomodulator activates MST1 to expand and stabilize murine and human regulatory T cells for immune tolerance”的研究文章。文章还被选为同期封面研究论文。研究发现了一条可药用的精准调控新路径：通过药理学手段特异性激活激酶MST1，能够同时解决Treg的“功能稳定性”与“有效扩增能力”两大难题。基于此，团队开创了极具前景的基于AI筛选活性多肽替代或者辅助IL-2的“IL-2节约”治疗新策略，该策略有望在显著降低现有疗法副作用的同时，大幅提升疗效，为包括牙周炎在内的多种疾病提供新的治疗选择。

研究发现了一种新型免疫调节六肽DLST-6P，通过该多肽开展体内和体外研究，首次系统阐明了“药理激活MST1”驱动Treg功能双重强化的完整信号轴，为相关疾病的临床治疗提供了全新的靶点和更优的策略。团队发现，DLST-6P能够直接结合并激活在Treg中高表达的激酶MST1。深入的机制研究揭示，激活的MST1通过一个“空间分隔、功能协同”的双重程序，精密地重塑了Treg：1、在细胞核内“加强稳定性”：MST1磷酸化Treg的核心转录因子FOXP3的第390位丝氨酸（Ser390），这一非经典的磷酸化事件，促进了FOXP3与乙酰转移酶TIP60的结合，进而通过乙酰化修饰显著增强FOXP3的蛋白稳定性，如同为Treg的身份认同加上了一把“分子锁”，使其在炎症环境中也能保持强大的抑制功能；2、在细胞质内“强化扩增潜力”，同时，MST1的活化增强了其与信号抑制蛋白SOCS1的相互作用，从而解除了SOCS1对IL-2下游JAK-STAT5通路的抑制，这使得Treg对低浓度IL-2的敏感性显著提高，这过程显著降低了Treg响应IL-2的阈值，为后续的“IL-2节约策略”奠定了关键的生物学基础。

这一独特的双重机制，为临床转化带来了明确价值：首先，DLST-6P单药即可通过稳定Treg发挥治疗作用，为干预诸如牙周炎等以局部Treg功能失调为核心的慢性炎症疾病提供了直接的新型工具。然而，其最富洞察力与临床应用前景的突破在于与现有疗法的结合：研究者创造性地提出了“IL-2节约策略”。即利用DLST-6P强化了Treg的敏感性，使极低剂量（即可安全耐受剂量）的IL-2治疗便能高效、选择性地驱动这群已被预先稳定的Treg实现扩增，从而在根本上避免高剂量IL-2带来的全身性炎症反应等严重毒副作用，实现疗效与安全性的最大化协同。

在牙周炎、结肠炎以及人源化小鼠的移植物抗宿主病等多种疾病模型中，DLST-6P单药治疗已经显示出明确的疗效，而DLST-6P与低剂量IL-2的联合方案则展现出惊人的协同效应。尤其在牙周炎模型中，该策略显著减轻了牙槽骨吸收和牙龈炎症，不仅验证了其在复杂口腔局部免疫微环境中的有效性，更直接预示了其向临床口腔免疫治疗转化的潜力。

该研究超越了单一新分子的发现，其核心贡献在于确立了一个“靶向激酶MST1以精准编程Treg功能”的全新治疗范式。它从基础机制上回答了如何协同解决Treg的“质”（稳定性）与“量”（扩增能力）的临床难题。所衍生的“IL-2节约策略”，是对现有临床治疗路径的一次重要优化，旨在显著拓宽免疫调节治疗的安全性窗口，具有明确的临床转化前景。基于此，研究团队展望，这一新调节策略有望驱动免疫耐受治疗进入更精准、更安全的新阶段，未来的基于活性多肽的免疫调节转化探索将从口腔疾病（如牙周炎）向更广泛的自身免疫病领域拓展。

该研究工作由同济大学附属口腔医院与上海交通大学医学院合作完成。同济大学附属口腔医院孙瑶教授为最后通讯作者，上海交通大学医学院刘智多教授和张健教授为共同通讯作者，同济大学附属口腔医院博士研究生王钰为论文第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院陶宝鑫博士也为研究提供了支持。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项、上海市教育委员会科研创新计划、上海市高水平地方高校创新团队、上海市卫生健康委员会科研项目以及临港实验室的资助。

论文链接：https://www.science.org/eprint/2VT4WA2HNRW5DZAEG9SG/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scitranslmed.adz0672