一个世纪前，德国生理学家Otto Warburg发现癌细胞在氧气充足条件下仍倾向于有氧糖酵解并产生大量乳酸，这一现象被称为Warburg效应。随着研究深入，学界逐渐认识到该代谢模式对肿瘤进展具有重要意义。乳酸不仅是代谢终产物，还可作为肿瘤细胞的重要能量底物，并通过削弱抗肿瘤免疫、促进免疫逃逸等途径推动肿瘤发展。然而，乳酸在肿瘤细胞内如何直接驱动增殖与恶性进展的分子机制仍缺乏系统阐释。

1月13日，同济大学医学院、附属东方医院神经外科钟春龙教授团队联合转化医学研究中心袁健教授团队，在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）上发表题为“GCN5–ERK lactylation–phosphorylation loop amplifies lactate-driven cancer progression”的研究论文。该研究系统揭示了乳酸在分子层面直接促进并加速胶质母细胞瘤进展的关键机制，尤其是在EGFR突变型胶质母细胞瘤中的作用。

团队发现在乳酸刺激下，胶质母细胞瘤细胞中RAS–ERK信号通路显著激活，并在多种肿瘤模型中得到了验证。对RAS–ERK级联关键组分的系统筛选显示，ERK蛋白发生显著乳酸化修饰，并由酰基转移酶GCN5介导。

RAS–ERK通路的持续性激活广泛存在于多种肿瘤中，例如胶质母细胞瘤中的EGFRvIII突变以及乳腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中的KRAS突变。进一步研究表明，RAS–ERK通路的激活可促进ERK的乳酸化修饰。有趣的是，团队发现，GCN5蛋白中存在可被ERK识别并磷酸化的底物结构域，并通过能够识别ERK底物磷酸化的抗体确定T404位点为ERK磷酸化GCN5的关键位点。并证实该位点的磷酸化对于ERK乳酸化及肿瘤进展均至关重要，从而确立了GCN5-ERK之间乳酸化与磷酸化的正反馈机制。

RAS–ERK信号通路在静息状态下以ERK–MEK复合物的形式存在于细胞质中，通路激活后，MEK磷酸化ERK，使其从复合物中解离并形成具有激酶活性的二聚体。在分子机制层面，研究团队发现ERK的乳酸化显著促进其与MEK的解离，从而增强ERK二聚化及其激酶活性。此外，团队系统比较了ERK磷酸化与乳酸化的时间动态。结果显示，ERK磷酸化在刺激后迅速发生但很快衰减，类似点燃引擎的火花，主要用于启动RAS–ERK通路；而ERK乳酸化则随时间逐步积累并持续增强，其变化趋势与通路下游信号更为一致，更像持续注入的燃料，用于维持通路的长期活化。两者在时间顺序与功能分工上相互补充，共同构成RAS–ERK信号由启动到维持的动态调控。基于这一发现，团队进一步设计并筛选出可特异性抑制ERK乳酸化的多肽分子，并证实其与化疗联用可显著提高肿瘤对化疗的敏感性。

该研究深化了对乳酸生物学功能的认识，进一步表明乳酸不仅不是代谢废物，反而是驱动肿瘤进展的重要信号分子。同时，该研究揭示了RAS–ERK信号通路新的精细调控方式，为RAS–ERK持续激活型肿瘤的靶向治疗提供了新的理论基础和干预策略。

同济大学附属东方医院神经外科主任钟春龙教授、附属东方医院转化医学中心袁健教授、附属上海市第四人民医院陈玉平教授及附属东方医院神经外科张晶教授为论文通讯作者。同济大学附属东方医院神经外科黄秉松博士、附属上海市第四人民医院金明朋博士、美国梅奥医学中心崔高峰教授及同济大学医学院王喆博士为论文共同第一作者。该研究得到了美国梅奥医学中心楼振昆教授、Georges Mer教授以及中国医学科学院北京协和医学院李珂教授的大力支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02107-8