近日，同济大学医学院、附属东方医院神经外科钟春龙教授和张晶教授团队10天内连续发表3篇关于脑胶质瘤协同致死新疗法的一区高分论著。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是脑胶质瘤中恶性程度最高的类型，同时也是成人最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，缺乏有效治疗手段，患者预后极差。目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案以手术切除为主，并辅以替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗和放射治疗。然而，TMZ化疗耐药性的出现是导致治疗失败的主要原因之一，其背后机制复杂，涉及DNA损伤修复、表观遗传调控及肿瘤异质性等多重因素。近年来最新研究显示，通过多种抗肿瘤药物的联合使用从而针对胶质母细胞瘤产生协同致死（Synthetic Lethality）效应是一种高度特异性的抗癌新范式，为肿瘤精准打击及有效抑制单药治疗引发的肿瘤逃逸和耐药提供了至关重要的新思路。然而，如何通过多种通路抑制剂的联合使用从而共同发挥针对胶质母细胞瘤的协同致死效应尚不明确，其具体靶向通路更有待进一步的深入研究。
揭示氟伐他汀可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化疗敏感性
9月15日，钟春龙、张晶团队在《神经肿瘤》（Neuro-Oncology）在线发表了题为“Co-activation of super-enhancer complex SOX2 and HDAC1 confers temozolomide resistance by promoting PDGFB transcription in glioblastoma”的论著。
该研究首次发现在TMZ耐药GBM中，超级增强子（super-enhancers, SEs）复合体的关键组分SOX2存在过度表达。研究揭示了SOX2与组蛋白去乙酰化酶HDAC1在PDGFB基因SEs处发生协同活化，从而在化疗压力下维持致癌转录程序的新机制。进一步研究证实，通过基因敲低或使用氟伐他汀等小分子抑制剂靶向SOX2，能显著增强GBM对TMZ的敏感性，为克服临床耐药提供了新的潜在治疗策略。
钟春龙教授和张晶教授作为论文共同通讯作者。附属东方医院神经外科谢涵博士、吉同杰博士和张春雨博士为论文共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf219
揭示PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂“协同致死”胶质母细胞瘤新策略
9月18日，钟春龙、张晶教授团队在《神经肿瘤》（Neuro-Oncology）在线发表了题为“Multiple patient-derived glioblastoma models reveal synthetic lethality through concurrent PI3K and CDK4/6 inhibition by blocking trans-active cooperation”的论著。
该研究利用多种患者来源的GBM模型（包括患者原代肿瘤细胞PDCs、肿瘤类器官GBOs及异种移植模型PDCX），系统揭示了PI3K信号通路抑制剂单药治疗时效果有限且容易耐药的机制，创新性地提出联合使用PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂这一协同治疗策略，能够有效抑制单药治疗引发的代偿性信号通路激活而导致的肿瘤逃逸和耐药，为攻克这种最具侵袭性的恶性脑肿瘤提供了新的理论依据和极具转化潜力的治疗方案。
钟春龙教授为最后通讯作者，张晶教授为论文第一作者兼共同通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf224
解密ATRX与TOP2B在DNA复制和损伤应答中的新角色
9月25日，钟春龙、张晶教授团队在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表了题为“ATRX cooperates with TOP2B for replication fork stability and DNA damage response through G-quadruplex regulation”的论著。
该研究首次发现，II型拓扑异构酶TOP2B作为G-四链体（G4）稳态的新调控因子，能够与染色质重塑因子ATRX功能性协作，在DNA复制过程中促进G4结构的修复。小分子抑制剂CX-5461通过干扰TOP2B在G4位点的结合，诱导G4积累、复制叉停滞和DNA损伤，表现出对ATRX缺陷胶质瘤细胞的选择性敏感性。CX-5461的作用机制不同于传统TOP2毒物（如etoposide），其特异性破坏ATRX-TOP2B协作，使G4相关复制应激显著增强。研究结果表明，TOP2B是G4调控的重要因子，ATRX缺陷型胶质瘤因依赖TOP2B功能而对CX-5461高度敏感，提示G4相关复制应激可作为ATRX缺陷型胶质瘤协同致死新疗法的潜在治疗靶点。
钟春龙教授和张晶教授为论文共同通讯作者。同济大学附属东方医院神经外科庞英博士和程梦博士为论文共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf939
