B-1a细胞是胎儿期发育的特殊B淋巴细胞亚群，通过自我更新长期驻留于腹膜腔和胸膜腔。作为天然免疫的关键组分，它们无需抗原刺激即可持续产生机体80%以上的天然抗体IgM，构成抵御病原体的第一道防线，并在适应性免疫激活前发挥桥梁作用。随年龄增长，B-1a细胞功能显著衰退（表现为天然抗体减少及免疫监视减弱），导致老年个体对肺炎等感染的易感性上升，且存在性别差异性死亡率。阐明其衰老维持机制对理解免疫衰老至关重要。

7月3日，同济大学生命科学与技术学院余勇教授团队与合作者在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表题为“The transcription factor Bcl11a is essential for B-1a cell maintenance during aging”的论文。该研究首次系统揭示了B-1a细胞衰老的性别差异性特征，并鉴定转录因子Bcl11a为其维持的关键调控因子。

通过整合RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag及多种转基因小鼠模型，研究发现：雌性衰老小鼠中Bcl11a表达显著上调，伴随染色质开放性增强、糖酵解活性提升及细胞生存能力强化；雄性衰老小鼠则呈现Bcl11a表达下降，导致B-1a细胞比例减少和线粒体功能障碍。功能验证表明，Bcl11a缺失可诱导B-1a细胞凋亡并削弱其抗感染能力；反之，过表达Bcl11a可增强细胞抗凋亡能力及生存竞争优势。机制研究表明，Bcl11a通过直接转录调控凋亡抑制基因Mcl1、Mdm2和Mdm4，抑制p53依赖性凋亡程序。Bcl11a缺失时，p53通路异常激活并诱发B-1a细胞凋亡；而Bcl11a/p53双敲除可显著恢复细胞存活与功能，证实二者遗传互作关系。此外，Bcl11a的表达受IL-5等细胞因子调控，提示了其整合微环境信号的能力。

该研究阐明Bcl11a在雌雄小鼠中的表达差异及其功能影响：衰老雌性小鼠B-1a细胞中Bcl11a的高表达及其糖酵解代谢优势，可能解释其在感染防御中的更强抵抗力。这一发现为理解性别差异性免疫衰老提供了新的见解。

同济大学生命科学与技术学院博士研究生徐莎莎、刘星婕及同济大学附属上海市第四人民医院博士后黄良凤为论文共同第一作者，同济大学生命科学与技术学院余勇教授、同济大学附属上海市第四人民医院苗智超研究员、右江民族医学院王荣副教授为共同通讯作者。该研究获得了科技部、国家自然科学基金委及同济大学附属同济医院等项目的资助，并得到了同济大学生命科学与技术学院高绍荣院士和同济大学附属同济医院梁爱斌院长的大力支持。

论文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2501974122