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同济团队首次发现并证实生殖细胞应对病毒入侵的免疫应答机制

为病毒入侵的防御应答及调控等研究打开了新思路
来源:生命科学与技术学院   时间:2019-10-13  浏览:

基因组中普遍存在着一类跳跃基因,被称为转座子或跳跃子,它们绝大部分来源于几十万年前甚至数百万年前的病毒入侵,虽然接受了宿主基因组的教化,却仍未泯灭入侵的本性,时不时在基因组中四处找地占座。这种转座行为可能会影响基因组的稳定性,导致多种疾病的发生,如发生在生殖细胞中,则导致不育。在百万年的斗争中,生殖细胞进化形成了一类长度仅24-32碱基的小RNA,被称为piRNA,可以抑制转座子的转座行为。如果说抗生素是有机体抵抗细菌入侵的强力武器,那么piRNA是病毒入侵后生殖细胞中产生的护卫队。但piRNA如何应对病毒入侵的机制仍然不得而知。

10月10日,我校客座教授翁志萍联合美国马萨诸塞州大学医学院 William E. Theurkauf教授及澳洲昆士兰大学Keith Chappell研究员在国际权威期刊《Cell》上联合发表题为“The piRNA Respond to Retroviral Invasion of the Koala Genome”(考拉基因组对逆转录病毒入侵的piRNA应答)的论文,通过研究KoRV入侵考拉基因组首次成功揭示了从昆虫到后生哺乳动物中普遍存在的piRNA对于逆转录病毒侵入机体的应答机制。

KoRV是一种在近200至40,000年侵入考拉的γ逆转录病毒,不仅可以在感染个体的基因组内转座(以转座子的方式整合到考拉基因组),还可以感染其他个体(种群内的“水平”转移),并且遗传给子代(“垂直”转移)。研究者发现,KoRV在考拉中活跃表达并正在横扫整个澳大利亚的考拉种群,文章确认了KoRV平行且高效地入侵不同的考拉个体的方式,并在进一步的研究中发现, KoRV在利用考拉的“工作坊”进行自身增殖的过程中,会形成两类转录本,一类转录本会被剪切,编码病毒外壳;另一类转录本则不剪切,编码病毒核心元件。有趣的是,在考拉的生殖细胞中,这一类不被剪切的转录本,被策反成功,加工成了piRNA,成为清扫KoRV病毒入侵的主力军。由于这些piRNA的序列与KoRV基因的序列相同,被称为正向piRNA,这与之前报道的反向piRNA(与基因序列互补)沉默转座子认知大相径庭。为了确认这一现象的普遍性,文章对从昆虫到人等其他7个物种做了同样的分析,发现这种未剪切转录本形成的正向piRNA普遍存在于昆虫到后生哺乳动物中。

该研究团队认为,“绕过剪切”是一个在进化上保守的分子特征,这个分子特征可能是生殖细胞将病毒转录本策反成正向piRNA护卫队的关键,绕过剪切的策反机制相当于机体的“初级”免疫应答。正向piRNA会进一步指导反义piRNA(互补链)的生产,在生殖细胞中建立序列特异性的“次级”免疫应答。通过“初级”免疫应答降低病毒的增殖速度,并通过“次级”免疫应答中和病毒的毒性,宿体有效地抑制病毒的入侵,并维持基因组的稳定性。该研究巧妙地利用了正在入侵考拉基因组的逆转录病毒,发现并证实了生殖系统对于病毒入侵的应答机制,为病毒入侵的防御应答及调控等研究打开了新思路,具有深远影响及意义。

我校生命科学与技术学院2014级直博生余天雄与马萨诸塞州大学医学院研究助理Birgit S. Koppetsch为本文的共同第一作者。同济大学翁志萍教授、马萨诸塞州大学医学院William E. Theurkauf教授与昆士兰大学Keith Chappell研究员为本文的共同通讯作者。此研究工作得到了国家自然科学基金、国家CSC留学基金委及美国NIH基金的支持。 

Yu, Tianxiong, Birgit Koppetsch, Keith Chappell, Sara Pagliarani, Stephen Johnston, Noah J. Silverstein, Jeremy Luban, Zhiping Weng, and William E. Thauerkauf. "The piRNA Response to Retroviral Invasion of the Koala Genome." CELL-D-19-01389 (2019).

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31008-6?utm_medium=homepage

 

 

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